Våra forskningsprojekt

Strukturell enzymologi av nedbrytningsvägen för uracil och tymin

Nukleotider spelar en viktig roll i cellens energimetabolism och många andra biokemiska processer. Nedbrytning av nukleotidernas byggstenar, pyrimidinerna uracil och tymin, sker i de flesta organismer via en reduktiv metaboliska väg (Figur 1). I människor är detta den enda källan till beta-alanin, vilket är en signalsubstans i nervcellernas synapser. 5-Fluorouracil (5FU) är ett av de mest använda läkemedlen vid cellgiftsbehandling. Det bryts ned av samma enzymer som är involverade i att bryta ned pyrimidiner. Brist på dessa enzymer kan orsaka neurologiska sjukdomar och i värsta fall leda till dödsfall. Genom att hämma funktionen av de inblandade enzymerna på ett kontrollerat sätt kan patienter behandlas med en lägre 5FU dos vid cancerterapi, och därmed få mindre problem med biverkningar.

I vissa prokaryoter och lägre eukaryoter finns alternativa vägar för pyrimidin-nedbrytning. För att bättre förstå de katalytiska strategier som används försöker vi bestämma strukturer och mekanismer av pyrimidin-nedbrytande enzymer från olika organismer. Detta kan förbättra förutsättningar för rationell läkemedelsdesign, och bidra till en bättre förståelse för hur genvariationer kan påverka enzymers aktiviteter och i förlängning också för 5FUs farmakokinetik.

Exempel på våra forskningsresultat: Struktur-funktion samband för tre enzymer från den reduktiva metaboliska vägen för pyrimidin nedbrytning.

Vårt nuvarande fokus:

  1. Enzymer från en alternativt uracil-nedbrytningsväg som används av olika jästsorter
  2. Studier av hur den reduktiva nedbrytningsvägen regleras.



Molekylär igenkänning i RA autoimmunkomplex

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk autoimmunsjukdom som drabbar 0,5-1% av världens befolkning. Uppkomsten och utvecklingen av RA leder till utvecklandet av intolerans mot broskproteinet kollagen typ II (CII), vilket leder till en framåtskridande förstörelse av brosk och ben. För att kunna utveckla nya läkemedel och vacciner som kan bota och förebygga sjukdomen behöver vi förstå de bakomliggande mekanismer. Med vår forskning bidrar vi genom att studera interaktionerna som förekommer mellan kroppsegna antigener såsom CII och RA-associerade immunmolekyler. Detta inkluderar antikroppar som känner igen CII epitoper. Sannolikheten för att utveckla RA är starkt länkad till vilka MHC klass II-alleler som uttrycks. Med vår forskning vill vi förstå sambandet mellan ärftliga anlag för RA och den roll som posttranslationella modifieringar spelar.

Exempel på våra forskningsresultat: Kristallstrukturer av artritogen autoantikropps-Fab-fragmenten CIIC1 (Figur 2) och M2139 i komplex med sina respektive trippelhelikala CII epitoper

Vårt nuvarande fokus: Strukturbestämning av ett antal Fab- och MHCII-peptidkomplex   

Ytterligare projekt

I samarbete med andra forskargrupper studerar vi ett antal olika enzymer/proteiner och deras ligandkomplex för en ökad kunskap om grundläggande biologiska processer, för att stödja industriell tillämpning av proteiner i biokatalytiska transformationer, och för att underlätta design av hämmare som kan utvecklas till nya läkemedel.