Vår forskning

I stort sett alla läkemedel slår emot proteiner, och de allra flesta diagnostiska testerna mäter proteinhalter. Det är helt avgörande för utveckling av nya läkemedel och diagnostiska tester att det finns molekyler som kan särskilja proteiner i så komplexa biologiska miljöer som t ex blod och vävnad, i närvaro av alla de andra biomolekylerna som också finns där. Dessutom skall framgångsrika läkemedel undvika att bli utsöndrade ur kroppen, att brytas ner för snabbt och att attackeras av kroppens immunsystem. På molekylär nivå innebär det att läkemedlet skall binda selektivt och med hög affinitet till det tänkta målproteinet och att det är motståndskraftigt emot enzymatisk nedbrytning samt inte aktiverar immunsystemet. Diagnostiska tester innehåller molekyler som modifierats på kemisk väg med fluoroforer, enzymer och genom koppling till ytor. Kemisk robusthet är avgörande för framgångsrika diagnostiska testsystem.

Befintliga s.k. bindarmolekyler är lågmolekylära organiska substanser, antikroppar, rekombinanta proteiner framtagna med avancerade molekylärbiologiska metoder och aptamerer, dvs. polynukleinsyror. Betecknande för dessa kända molekylära koncept för igenkänning av proteiner är att de i stort sett uteslutande är renodlade molekylära enheter, dvs de är antingen proteiner, organiska substanser eller nukleinsyror, sällan eller aldrig kombinationer. Vår forskning bygger på uppfattningen att molekylära gränser är olyckliga, omotiverade och har historiska orsaker. Vi kombinerar lågmolekylära organiska molekyler med polypeptider, små proteiner eller med DNA, vilket ger oss möjlighet att skräddarsy molekylära egenskaper utan att vara begränsade av vad som kan syntetiseras eller vad som kan uttryckas med hjälp av bakterier.

Vi har visat att ganska enkla molekylära konstruktioner kan avsevärt förbättra molekylär förmåga till igenkänning av proteiner, i jämförelse med de molekylära komponenterna var för sig. Vi har utvecklat ett set av 16 polypeptider som om de konjugeras till lågmolekylära substanser ger upphov till någon eller några hybridmolekyler som visar förhöjd affinitet för proteiner med upp till en faktor 10 000. Polypeptiderna ökar också selektiviteten dramatiskt. Vi har visat förmågan att skapa ökad selektivitet med en faktor 30 mellan två isoformer av proteinet humant Karboanhydras, två proteiner som det är ytterst svårt att särskilja med ögat om man betraktar deras kristallstrukturer. Molekyler av den här typen har vi visat ha mycket goda egenskaper i diagnostiska tester, och även inom läkemedelsutveckling.

Vi fokuserar nu på att skapa detaljerad förståelse för hur växelverkan mellan polypeptiderna och proteinerna verkligen går till, och hur ett mycket litet set av polypeptider kan ge upphov till affinitets och selektivitetsförhöjningar gentemot långt fler än ett litet set proteiner. Är vår hypotes riktig, eller kan vi vänta oss överraskningar? Vi samarbetar med experter inom strukturkemi och strukturbiologi för att skapa klarhet. Vi bedriver förskning kring vad som händer på molekylär nivå i levande system, kring selektivitet och immunogenicitet. Vidare så söker vi svaret på den ultimata frågan om polypeptider konjugerade till lågmolekylära substanser kan utvecklas till nya läkemedel.

Varje gång vi får ett experimentellt resultat så lär vi oss något nytt om naturen! 

Länk till mer information om våra specifika forskningsprojekt på engelska.