En populärvetenskaplig presentation av vår forskning inom Jan Kihlbergs grupp

Kemiska verktyg mot svåra målproteiner för att besegra komplexa sjukdomar
 

Forskning inom kemisk biologi och biomedicin utgör grundpelare för att öka vår förståelse för hur sjukdomar uppkommer, och därmed också för våra möjligheter att utveckla nya läkemedel. Modeller där sjukdomar kan studeras i molekylära och cellulära system samt i försöksdjur är centrala för biomedicinsk forskning. Avsaknaden av modeller som efterliknar sjukdomsförlopp i människan är en viktig förklaring till de problem som drabbat läkemedelsindustrin de senaste åren.

Inom kemisk biologi utvecklas så kallade kemiska verktyg, dvs föreningar som designats för att påverka en målmolekyl. Målmolekylen är ofta ett protein som misstänks vara inblandat i ett sjukdomsförlopp. Genom användning av kemiska verktyg i modellsystem kan hypoteser om sjukdomsförlopp utvärderas och idéer till nya läkemedel födas. Vi anser att en alltför snäv fokusering mot att bara ta fram kemiska verktyg med egenskaper som liknar de som redan finns är ytterligare en förklaring till problemen med att utveckla nya läkemedel. Forskning med kemiska verktyg ger också generellt användbar kunskap inom området molekylär signalering, dvs hur molekyler påverkar varandra. Framställning av kemiska verktyg kräver goda kunskaper inom organisk kemi då metodiken inom detta område är i ständig utveckling. Dessutom krävs erfarenhet av hur de kemiska verktygen ska designas för att binda specifikt till målmolekylerna. Det krävs också förståelse för hur de kemiska verktygen tas upp i en organism, samt hur de fördelas till olika organ, metaboliseras och utsöndras.

Det här forskningsprogrammet syftar till att utveckla nya kemiska verktyg, framförallt sådana som ligger utanför de områden som läkemedelsindustrin traditionellt arbetar inom. Verktygen kommer sedan att användas i biomedicinska samarbetsprojekt med tillgång till djurmodeller med erkänt god korrelation till människa. Programmet har tre delprojekt, ett av mer grundläggande karaktär och två inriktade mot att förstå komplexa sjukdomar.

1. Läkemedelsindustrin arbetar helst inte med kemiska verktyg som har en molekylvikt över 500 Da för att undvika problem med upptag och fördelning i kroppen. Våra undersökningar har dock visat att molekylvikten kan ökas upp till 1000 Da och nu studerar vi vilka egenskaper som sådana kemiska verktyg ska ha för att kunna ta upp i celler. Vi vill också förstå hur de binder till nya klasser av målproteiner, särskilt de som har stora aktiva säte och inte kan påverkas med traditionella läkemedel. Vår forskning baseras på analys av ett omfattande dataset av nära 500 läkemedel, och experimentella studier av mer än 200 s.k. makrocykler framställda vid Broad Institutet i Boston. Vi kommer också att utveckla prediktiva modeller för upptag i celler, samt att tillämpa kunskapen som genererats i detta delprojekt för att utveckla verktyg som blockerar enzymer vilka påverkar hur gener uttrycks, s.k. epigenetiska målproteiner. Vi valde at arbeta med dessa enzymer dels för att de har ¨svåra aktiva säte¨, men också för att de reglerar cancercellernas tillväxt. Projektet kan således leda till nya cancerläkemedel.
    
2. Kronisk njursjukdom (CKD) drabbar 10-15% av världens vuxna befolkning och ökar risken för behandling med dialys eller njurtransplantation. CKD är en komplex sjukdom som förorsakas av olika mekanismer vars samspel är okänt. En hypotes är att hypoxi, dvs för låg syrenivå i njuren, är en nyckelmekanism för utveckling av CKD. Vi framställer olika typer av kemiska verktyg för att öka vår förståelse av hypoxi både i en cell och en råttmodell. C-peptid, vilken bildas vid produktion av insulin i kroppen, reducerar hypoxi och har även flera andra fördelaktiga effekter i CKD. Vi kommer därför även att fokusera på att öka förståelsen för hur C-peptid verkar.
    
3. Mellan 0,5 och 1% av befolkningen i den världen lider av den autoimmuna sjukdomen reumatoid artrit (RA), i dagligt tal kallad reumatism. Nuvarande behandlingar för RA lindrar smärta och gör att sjukdomen utvecklas långsammare. För att förstå hur RA utvecklas framställer vi olika verktyg, framförallt s.k. glykopeptider och glykoproteiner som härstammar från ledbrosk, vilket är den vävnad som angrips i sjukdomen. Dessa utnyttjas för att undersöka de molekylära interaktioner som leder till att immunsystemets T celler riktas mot ledbrosk; ett område inom vilket vi har en världsledande position. Vår forskning har lett till utveckling av vacciner mot RA som vi nu kommer att utvärdera i patienter, samt till utveckling av diagnostika.