Proteomikstudier för studier av interaktioner mellan virus- och värdcellsproteiner

Vi utvecklar skräddarsydda metoder för proteomanalys för att kunna mäta svaga PPIs och PTMs i låga nivåer i celler. Metoderna är viktiga för att förstå sjukdomsförlopp såsom vid tex infektioner. Forskningen är tvärvetenskaplig och kombinerar grundforskning inom analytisk kemi med cell- och molekylärbiologi och medicinsk proteomik.

Virus infekterar värdceller genom att binda till receptorer på cellmembranet. Därefter tar viruset över cellens maskineri för att replikera sig själv. I denna process interagerar virusets proteiner med värdcellens.

Vi arbetar i ett multidiciplinärt projekt inom systembiologi som sedan 2017 finansieras av Stiftelsen för strategisk forskning. Målet är att utröna prevalensen och den biologiska rollen för hur infekterande organismer interagerar med värdceller via protein-protein-interaktioner som sker via sk. Korta linjära motiv (engelska short linear motifs, SLiMs). Virus och andra organismer härmar humana SLiMs för att ta över cellens maskineri. De utnyttjar interaktioner som är viktiga i cellsignaleringar och som också är viktiga vid infektioner.

Dessa korta linjära motiv är 3-10 aminosyror långa och fungerar som ett dockningsställe mellan virala och humana proteiner och kan predikteras via bioinformatiska strategier. Masspektrometrisk (MS) analys kommer att vara ett utmärkt verktyg för att identifiera de proteiner som interagerar. 

En strukturbild på aminosyror som interagerar.
Den korta sekvensen av aminosyror som interagerar mellan
TSG101 proteinet och SLiM motivet PTAP i ett complex ger
en svag interaction. (Figur från PDB databasen.)

De nya anriknings/uppfångande metoder för svaga och snabba protein-protein-interaktioner som vi utvecklar kommer att ge oss möjlighet att undersöka proteinkommunikation på ett systematiskt sätt. Från den analytiska synvinkeln så finns det inga generella metoder för identifiering av sådana interaktioner eller specifika metoder som konkluderar vilken metod som bör användas vid olika förväntningar på styrka i interaktionen. De största utmaningarna är att presentera motivet för det interagerande värdcellsproteinet under så nära nativa förhållanden som möjligt, och hur interaktionen kan bevaras till dess att den kan mätas. Systematiska studier saknas idag och denna utveckling kommer att vara viktig för att föra fältet framåt. Med metoderna som vi utvecklar kommer alla möjliga virus att kunna undersökas. Därmed är inhibitorer som hindrar interaktioner mellan virala och humana proteiner potentiella behandlingar för allvarliga infektioner såsom HIV, Ebola och Covid-19. Undersökningarna är viktiga för att förstå hur potenta virus kidnappar cellen och kommer att ge oss bättre förståelse för de underliggande mekanismerna för infektionsprocessen och nya läkemedelsmål. 

Information om projektet på Stiftelsen för strategisk forsknings hemsida (strategiska.se).

Medverkande i projektet vid Institutionen för kemi - BMC: